摘 要：现如今，大麻在各个领域的应用正逐年迅速增加，在大麻中含量最高、药用价值最大的大麻素——Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC与大麻二酚(CBD)因其在临床治疗中的巨大潜力而广为人知。其中，CBD已被一些专家和学者证实其具有消炎、止痛、抗抑郁、抗氧化、抗肿瘤以及保护神经系统等作用，本综述通过归纳总结近些年CBD在临床中一些疾病的应用现状及研究进展，旨在为今后CBD及其相关药物于临床中各系统疾病的治疗中提供新思路。
关键词：大麻；大麻素；大麻二酚；临床应用；心血管系统；保护作用
大麻(拉丁学名：Cannabis sativa L.)，又名为火麻、线麻、野麻等等，大麻属桑科植物，多生长于阿富汗、印度、尼泊尔和中国部分温带地区。迄今为止，大麻是世界范围内使用率最高的非法药物，尤其在近十年左右，其应用范围激增。但是，由于人们对大麻的了解和研究不断深入，发现其对经济和临床药物的应用具有较高价值，这就成为了应用大麻合法化的一个契机。我国是世界上工业种植大麻面积最大的国家，且已在黑龙江、云南等省份工业大麻应用合法化，在对大麻的深入研究占有巨大优势。目前，已知从大麻中分离并鉴定出了五百多种化学成分，其中大麻素多达一百三十多种，并且是大麻中最主要的化学成分[1]。
大麻素具有镇静、止疼、消炎、抗焦虑、神经保护等多种药理活性，在肿瘤疾病、艾滋病、神经及精神系统疾病的治疗中发挥了显著的效果。在已知的这一百三十多种大麻素类化合物中，Δ9-四氢大麻酚(Δ9-Tetrahydrocannabinol，Δ9-THC)是最先被人们发现的有效化学成分，也是使大麻具有致幻性、成瘾性等负性精神活性的“罪魁祸首”，因此，对于Δ9-THC的研究也是最早且最深入的。而大麻二酚(cannabidiol,CBD)是目前已知的另一主要成分，近些年，随着对其成分、药理作用等研究的不断深入，CBD的临床价值亦逐渐显现出来。
大麻以毒品的形象深入人心，具有极高的负性精神活性，如强烈的致幻性和成瘾性，而使大麻产生如此效用的便是其主要成分之一：Δ9-THC。另一方面，CBD是大麻中的一种含量较高的脂溶性非精神活性大麻素，在纤维型大麻中含量最多，并且不会影响人体运动功能、记忆或体温[2]。与Δ9-THC相比，CBD安全性更高，还能降低Δ9-THC的副作用，并且在多种病理模型中显示出其药理作用。本文将系统论述近年来CBD在临床中对多个系统疾病的影响以及其作用机制的相关研究进展，以期为临床治疗提供有益帮助。
1 CBD的神经系统保护作用
在神经系统疾病中，多发性硬化症(Multiple Sclerosis,MS)、癫痫、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、阿尔茨海默症(Alzheimer disease,AD)等疾病最为常见，且病因都与神经系统的衰退或病变相关。MS是一种好发于中青年女性的自身免疫病，以中枢神经系统功能障碍和髓鞘变性为病理特点，在中枢神经脱髓鞘疾病中最为常见[3]。研究发现，CBD可通过阻遏IL-6、IL-17、γ干扰素(IFN-γ)等炎性因子的释放来保护神经元，除此之外，CBD还可以作用于T细胞，提高自身在T细胞中的抗增殖效果，并对T细胞的耗竭及耐受产生促进作用，另外，CBD也可以通过阻遏抗原呈递去发挥免疫调节的作用[3,4,5]。癫痫，俗称羊癫疯、羊角风，是一种以大脑突发性、短暂性异常放电为主要特点的大脑功能障碍性神经系统疾病，其病因复杂多样，多与细胞凋亡、神经炎症、基因转录相关。研究表明，CBD可以通过对PI3K/Akt/m TOR等信号通路进行调控、激活过氧化物酶增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)转录等途径发挥其对神经系统的保护作用，并可减少神经性炎症的发生，因此，CBD可减少癫痫患者的发病频率，在难治性癫痫的治疗中也可产生一定疗效，从而改善各类癫痫患者的生活质量和预后[6,7]。Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)是一种极为罕见的发育型癫痫类疾病，此病大多在婴儿期发病，且具有较高猝死风险。临床研究表明，在经过14周CBD药物治疗后，Dravet综合征患者对抗癫痫药物的依赖性明显降低，且发作率也有明显下降[8]。另外，CBD对PD也具有较好的治疗效果。有研究指出，CBD在不产生严重不良反应的同时，能明显改善PD患者震颤、强直、步态不稳、疼痛等症状，并对睡眠质量、情绪等方面有较好的缓解。AD起病隐匿，常以记忆、认知、生活能力等各方面的退化为特点。当β淀粉样蛋白在脑内沉积后，脑脊液中的β淀粉样蛋白含量就会相应减少，从而引起神经元的变性凋亡，进而导致AD的发生。而Tau蛋白磷酸化是AD另一主要特征。国外学者Libro等[9]发现，一定浓度的CBD可降低大脑中β淀粉样蛋白沉积以及Tau蛋白磷酸化，并且对AD有关基因表达产生抑制作用，从而阻碍AD发生。
2 CBD具有抗肿瘤的作用
目前已有研究表明，CBD可在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移过程中产生抑制性作用，诱导肿瘤细胞坏死、凋亡，并且几乎不影响正常细胞增殖及生存，为抗癌药物研发提供了一条新思路。内源性大麻素系统是一种内源性脂质信号系统，主要由内源性大麻素(包括Δ9-THC和CBD)、大麻素受体(Cannabinoid Receptor,CBR)以及与内源性大麻素的合成、运输、降解相关的各种酶组成。大麻素受体分为1型(CB1-R)和2型受体(CB2-R)，并在人体内广泛存在。CBD可作用于CBR，是CB1-R以及CB2-R的活性变构拮抗剂[10]。已经有研究指出，CB1-R和CB2-R的表达对肿瘤细胞的生存、活动和凋亡具有调控作用[11]。除此之外，还有一些CBD的靶点受到了广泛关注，如5-羟色胺受体(5-HTR)亚型、多种瞬时受体电位离子通道(TRP)、G蛋白偶联受体55(GPR55)等等[12]。CBD能在不影响正常细胞的情况下，遏制肿瘤细胞的黏附、迁移、增殖，促进肿瘤细胞凋亡，在各个阶段均可发挥作用。近些年来，由于对CBD的研究不断深入细化，CBD的抗肿瘤作用已经在乳腺癌、胶质瘤、脑癌、前列腺癌等多种癌症类型中逐渐显露出来。但对于不同类型的肿瘤，CBD产生抗肿瘤效用的机制也不同，如抑制肿瘤细胞生长增殖、刺激caspase凋亡蛋白家族以及减低肿瘤细胞活性等等。一项研究表明[13]，每隔7天在雌性幼鼠腹腔内注射5mg/kg多柔比星(doxorubicin,Dox)和5mg/kgCBD，连续注射一个月后，小鼠的乳腺肿瘤生长速度明显下降，凋亡速度也明显提高。另外，有临床研究发现，极高纯度的CBD或可延长脑癌患者寿命，为CBD具有抗肿瘤作用提供了又一有利证据。
3 CBD对循环系统产生保护作用
目前，有许多报告证明指出，Δ9-THC可通过多种途径促进血小板聚集，从而引起冠状动脉血栓形成和心肌梗塞。另外，Δ9-THC还可引起血管炎和血管痉挛的发生，但机制至今尚未完全明确。与Δ9-THC相比，CBD不仅在多方面对心血管系统起到保护作用，还可以抵消Δ9-THC对人体的某些负性作用。2007年，在Durst[14]等人的一项研究中，证实了长期应用CBD可显著减少心脏梗死面积，有效减少缺血再灌注损伤的发生。Walsh[15]等人发现，静脉注射50µg/kgCBD可明显抑制损伤性炎性介质的释放，减小大鼠于缺血再灌注后心肌梗死的面积。一项研究表明，在缺血再灌注10分钟前给予一定剂量CBD，可减少心室异位搏动、血小板聚集，这些都提示了CBD还具有抗心律失常的作用。CBD还可减缓应激反应及其相关的心血管风险。有研究指出，给予受到刺激的啮齿动物CBD后，心率和血压有明显下降[16]。另外，CBD还可应用于多种心肌病的治疗中，如自身免疫性心肌炎和Dox诱导的心肌病[17]。除此之外，CBD还有舒张血管的作用。在Stanley和O'Sul livan的两项研究中[18],CBD作用于PPARγ和CB1R后介导血管舒张，从而产生降压作用。Stanley认为，CBD可减轻糖尿病所导致的血管内皮损伤，从而改善血管的通透性，因此，CBD对有糖尿病合并心血管疾病的患者具有极好的治疗效果。以上各项研究均表明CBD对心血管系统具有多种保护作用，但也需要进一步研究来确定其在心血管疾病治疗中的安全性和可靠性，其作用机制也有待深入探索。
4 CBD具有呼吸系统的保护作用
国外科研团队Ribeiro[19]等人发现，CBD对急性呼吸窘迫综合征和急性肺损伤具有一定的控制作用，其较为突出的抗炎效果可能与腺苷A2A相关。另外，在一项应激性肺部损伤大鼠模型实验中，CBD可有效改善大鼠肺部功能，且具有剂量依赖性。并且，CBD能抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活，从而降低外周血清皮质酮分泌，对血清中IL-1β和TNF-α产生抑制作用，使肺部炎症信号的传导性降低，进而缓解肺部的应激损伤[20]。自2019年末起，新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)已成为人类历史上最危险的传染病之一。目前，我们已知的预防COVID-19最安全有效的办法便是接种疫苗，但若想接种人数提供有效的群体免疫力是需要时间的，并且，现在主要的治疗方法是对症和辅助治疗，因此，寻求一种可以直接对抗COVID-19的药物是非常迫切的。Raj[21]等人研究发现，CBD对抑制新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的复制有较大的帮助，在这一方面与已经应用于临床治疗的氯喹、洛匹那韦和瑞德西韦一样有效，但CBD更重要的优势是其具有显著的抗炎特性。CBD可促进肺内气体交换，提高血氧饱和度，并可降低过敏所导致的气道阻塞，展现出了对COVID-19治疗效果的巨大潜力。另外，CBD的抗焦虑、镇痛作用至今为止已较为明确，因此可用于COVID-19的辅助治疗，改善患者生活质量，但也有必要进行进一步的临床研究，从而找到最适当的给药途径和用量。
5 CBD对消化系统的保护作用
炎症性肠病(IBD)是消化系统中一组较为常见但病因尚不明确的终身性疾病，其发病率逐年增高，但目前临床中所应用的免疫治疗不能完全抵抗IBD。近些年来，有研究发现CBD可应用于IBD的治疗中，并能取得很好的疗效，并不会产生神经依赖反应。CBD通过增加细胞凋亡水平的方式使T细胞激活，诱导调节性T细胞(Treg细胞)抑制细胞因子产生，最终实现抑制体内炎症反应发生[22]。另外，CBD还可以抑制外周血与肠道中某些促炎因子的释放，调节细胞因子、趋化因子等免疫因子的产生，维持肠道内稳态[23]。虽然目前还未在临床上验证CBD对IBD的治疗作用，但已有研究发现，CBD可改善IBD患者症状，延缓病程，提高IBD相关药物的疗效，而服用CBD拮抗剂的患者会有一定程度的炎症反应加重表现[24]。一项临床研究发现[25],IBD患者在服用大麻后，有半数患者可得到症状缓解。通常，约1/4～2/5的克罗恩患者需要在五年内进行第二次手术，但有研究表明，在15名第一次术后便服用大麻的克罗恩病患者中，仅有两名患者需要进行第二次手术。而大麻二酚是大麻的最主要的化学成分之一，且不具有成瘾性，因此，CBD可能为IBD患者带来新的希望。
6 小结
在过去的几十年中，随着大麻在全世界范围内应用的增加，人们对大麻及大麻素的研究已经愈来愈深入，但由于大麻管制的特殊性，我国对Δ9-THC、CBD等大麻素的药用价值方面研究较少。CBD作为天然大麻素的提取物，所表现出的抗炎、镇痛、神经保护、心血管保护、抗肿瘤等作用都向我们展示出了其极高的研发潜力，在疾病治疗、延缓病情以及改善预后等方面具有积极促进作用，但相关疾病的治疗机制还未完全阐明。CBD能否安全、有效地应用于临床中，还需要积极探索和研究。我国作为工业大麻种植面积最大的国家，应该充分利用我国的优势，加快对CBD的药理研究和开发应用，为人类健康贡献力量。
参考文献
[20]叶程龙余，莫斯喻，等．大麻二酚对应激大鼠肺部损伤的预防保护作用[J]．广东药学院学报，2019,35(2):234-237.
[21]Raj V,Park J G,Cho K H,et al.Assessment of antiviral potencies of cannabinoids against SARS-CoV-2 using computational and in vitro approaches.Int J Biol Macromol,2020,168:474-485.
文章摘自：刘春利,王旺,董天崴.大麻二酚在临床中的应用及研究进展[J].广东化工,2022,49(15):109-110+133.
