摘  要: 本发明公开了一种合成8,9二氢大麻二酚的方法，属于有机合成技术领域。本发明以α水芹烯和橄榄醇为原料，酸性离子液体(双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄))作为催化剂进行傅克烷基化反应，合成了大麻二酚的类似物8,9二氢大麻二酚。本发明的方法采用酸性离子液体同时作为催化剂和溶剂，减少了有机溶剂的使用；且H₂CBD产率达到90％以上。

 

权利要求书

1.一种合成8,9二氢大麻二酚的方法，其特征在于，包括如下步骤：将橄榄醇分散在双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄)中，之后加入α水芹烯进行傅克烷基化反应；反应结束后，分离纯化，得到8,9二氢大麻二酚。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，橄榄醇和α水芹烯的摩尔比为10:1213。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，橄榄醇、双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄)的质量比为1:0.81.2。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，傅克烷基化反应的温度为2030℃。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，傅克烷基化反应的时间为0.51.5h。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，分离纯化是在反应体系加入水和二甲苯萃取，之后将油相进行旋蒸，得到8,9二氢大麻二酚。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，反应体系、水、二甲苯的质量比为10:2:8；萃取次数为13次；旋转蒸发的温度为5565℃。

8.权利要求17任一项所述的方法合成的8,9二氢大麻二酚。

9.一种杀菌剂，其特征在于，含有权利要求8所述的8,9二氢大麻二酚。

10.权利要求8所述的8,9二氢大麻二酚在制备药物领域的应用。

 

技术领域

本发明涉及一种合成8,9二氢大麻二酚的方法，属于有机合成技术领域。

 

背景技术

大麻二酚(CBD)是从大麻植物中提取出的非精神活性的大麻素，具有抗癫痫、抗抑郁和抗炎、抗氧化等生理活性，使其成为重要的药物活性成分及功效性化妆品添加剂。由于口服CBD在酸性胃环境中会迅速形成四氢大麻酚(Δ⁹THC)和其他精神活性大麻素，而且在体外CBD也可以通过化学途经转化为Δ⁹THC，因此CBD的使用是存在一定的潜在风险的。因此，亟需寻找一种安全、性能相近的CBD类似物以替代CBD。

8,9二氢大麻二酚(H₂CBD)与CBD在结构上的区别仅在于后者柠檬烯单元环外的碳碳双键被饱和；作为CBD的类似物，H₂CBD对巨噬细胞产生ROI、NO和TNFα具有相当的抑制作用并且在动物实验中表现出与CBD相当的抗惊厥作用；更重要的是，环外碳碳双键的饱和使得H₂CBD没有转化为Δ⁹THC的合理途径。

目前，制备H₂CBD的方法主要有CBD的加氢还原、CBD的光化学降解及橄榄醇与烷基化试剂的傅克反应等；其中CBD加氢还原具有对设备要求高、CBD光化学降解具有会产生Δ⁹THC等问题，同时受限于原料来源、成本及操作条件等原因，上述路线尚不具备工业化的前景。在橄榄醇与烷基化试剂的傅克反应中，Crombie等人(CROMBIE L ,CROMBIE W M L , FIRTH D F .Terpenylations using(R)()αphellandrene .Synthesis of the(3S,4R) 8 ,9dihyd rooandpcanna bidiols ,their isoTHC 's ,and the natural dihydrochalcone(3S ,4R)(+)linderatin[J] .JChem Soc ,Perkin Trans 1 ,1988 ,(5): 12511253 .)以α水芹烯和橄榄醇为原料，以对甲苯磺酸为催化剂，以苯作溶剂合成H₂CBD产率为28％；Anand等人(ANAND R ,CHAM P S ,GANNEDI V ,et al .Stereoselective Synthesis of Nonpsychotic Natural Cannabidiol and Its Unnatural/Terpenyl/ TailModifiedAnalogues[J] .J Org Chem ,2022,87(7):44894498.)以反式薄荷基2,8二烯1醇和橄榄醇为原料，分别以AgOTf和AgNTf₂作催化剂在1,2二氯乙烷中反应时产率达到39%?48%；Vaillancourt等人(VAILLANCOURTV ,ALBIZATI KF .A onestep method for theαarylation of camphor .Synthesis of()cannabidiol and()cannabidiol dimethyl ether[J] .J Org Chem ,1992 ,57(13):36273631 .)通过用过量的锂在乙基氨中 裂解溴化樟脑衍生物对映特异性合成H₂CBD，产率达到60％；Masca等人(MASCALM ,HAFEZI N ,WANG D ,et al .Synthetic ,nonintoxicating 8 ,9dihydrocannabidiol for the mitigation ofseizures[J] .Sci Rep ,2019 ,9(1):16 .)对Crombie的反应条件进行优化，以对甲苯磺酸一水合物为催化剂，以苯作溶剂时，发现H₂CBD的产率从28％提高到71％； Porco等人(PORCO J A ,BEELER A B ,BROWN L E ,et al .Preparation of cannabidiol (cbd)and derivatives by onestep flowmediated synthesis method ,US20200325091 [P] .20201203 .)研究了以α水芹烯和橄榄醇为原料通过填充床反应器合成H₂CBD的工艺，大孔对甲苯磺酸树脂(MPTsOH)作催化剂且乙酸乙酯作溶剂时具有最高的反应性，在室温条件下反应12.5min时H₂CBD产率达到43.5％。

 

发明内容

[技术问题]

常规在橄榄醇与烷基化试剂的傅克反应中同时需要催化剂和有机溶剂，且产率很低，催化剂具有一定的腐蚀性等。

[技术方案]

为了解决上述问题，本发明以α水芹烯和橄榄醇为原料，酸性离子液体(双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄))作为催化剂和溶剂进行傅克烷基化反应，合成了大麻二酚的类似物8,9二氢大麻二酚。本发明的方法采用酸性离子液体同时作为催化剂和溶剂，减少了有机溶剂的使用；且H₂CBD产率达到90％以上。

本发明的第一个目的是提供一种合成8,9二氢大麻二酚的方法，包括如下步骤：

将橄榄醇分散在双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄)中，之后加入α水芹烯进行傅克烷基化反应；反应结束后，分离纯化，得到8,9二氢大麻二酚。

在本发明的一种实施方式中，双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄)的结构式如下：

  

在本发明的一种实施方式中，橄榄醇和α水芹烯的摩尔比为10:1213。

在本发明的一种实施方式中，橄榄醇、双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄)的质量比为1:0.81.2。

在本发明的一种实施方式中，傅克烷基化反应的温度为2030℃。

在本发明的一种实施方式中，傅克烷基化反应的时间为0.51.5h。

在本发明的一种实施方式中，合成8,9二氢大麻二酚的路线为：

  

在本发明的一种实施方式中，分离纯化是在反应体系加入水和二甲苯萃取，之后将油相进行旋转蒸发，得到8,9二氢大麻二酚；

其中，反应体系、水、二甲苯的质量比为10:2:8；

萃取次数为13次；

旋转蒸发的温度为5565℃。

本发明的第二个目的是本发明所述的方法合成的8,9二氢大麻二酚。

本发明的第三个目的是提供一种杀菌剂，其含有本发明所述的8,9二氢大麻二酚。

本发明的第四个目的是本发明所述的8,9二氢大麻二酚在制备药物领域的应用。

[有益效果]

(1)本发明的方法采用酸性离子液体同时作为催化剂和溶剂，减少了有机溶剂的使用；且H₂CBD产率达到90％以上。

(2)与现有的8,9二氢大麻二酚合成方法相比，本发明的合成方法中不需要强酸，可过滤回收；而且，对目标化合物具有很好的反应专一性，有利于分离纯化。

 

附图说明

图1为实施例1制备的8,9二氢大麻二酚的核磁共振氢谱图。

  

图1

图2为实施例1制备的8,9二氢大麻二酚的核磁共振碳谱图。

  

图2

 

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解实施例是为了更好地解释本发明，不用于限制本发明。

测试方法：

1、核磁共振波谱测定

取目标产物30mg，溶于0.6mLCDCl₃中，表征1H和13C核磁共振波谱。

2、产率的测试：

产率＝产物的质量/理论质量。

实施例中采用的原料：

双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄)的结构式如下：

  

橄榄醇、α水芹烯通过市售购买得到。

实施例1

一种合成8,9二氢大麻二酚的方法，包括如下步骤：

将橄榄醇(10mmol,1.8g)分散在1.8g双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄)中，之后加入α水芹烯(12.5mmol,1.7g)，在25℃下进行傅克烷基化反应1h；反应结束后，在反应体系加入水和二甲苯进行萃取(反应体系、水、二甲苯的质量比为10:2:8)，萃取3次后合并油相，60℃旋转蒸发，得到8,9二氢大麻二酚；

得到的8,9二氢大麻二酚的磁共振氢谱图如图1，具体数据如下：

1HNMR(400MHz,CDCl₃)δ6.23(s,3H,3H,5H,2OH),5.54(dt,J=2.9,1.7Hz,1H,6OH),4.81(s,1H,6′H),2.52~2.43(m,2H,1″H),1.87~1.76(m,4H,3'H,2'H,8'H),1.72~1.56(m,4H,2”H,3”H),1.46~1.27(m,5H,4”H,5”H),0.90(dt,J=15.3,6.7Hz,9H,7'甲基,9'甲基,10'甲基)?¹³CNMR(126MHz,CDCl₃)δ155.5(C2,C6),142.9(C4),140.0(C5'),124.8(C6'),114.0(C1),109.7(C3),107.4(C5),43.7(C1'),35.6(C2'),31.6(C2”),30.7(C3”),24.1(C7'),22.6(C4”),22.1(C8'),16.4(C9'),14.1(C5”)?

从图1和图2可以看出：实施例1合成了8,9二氢大麻二酚。

经过测试，8,9二氢大麻二酚的产率为92%。

实施例2

一种合成8,9二氢大麻二酚的方法，包括如下步骤：

将橄榄醇(10mmol,1.8g)分散在1.44g双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄)中，之后加入α水芹烯(12.5mmol,1.7g)，在25℃下进行傅克烷基化反应1h；反应结束后，在反应体系加入水和二甲苯进行萃取(反应体系、水、二甲苯的质量比为10:2:8)，萃取3次后合并油相，60℃旋转蒸发，得到8,9二氢大麻二酚。

经过测试，8,9二氢大麻二酚的产率为90%。

对比例1

调整实施例1步骤(1)中的双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄)为对甲苯磺酸一水合物，其他和实施例1保持一致。

结果发现：无溶剂的条件下，很难进行反应。

对比例2

调整实施例1步骤(1)中的双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄)为三氯化铝，其他和实施例1保持一致。

结果发现：无溶剂的条件下，很难进行反应。

对比例3

调整实施例1步骤(1)中的双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄)为三氯化铝，且添加10mL三氯甲烷作为溶剂，其他和实施例1保持一致。

结果发现：8,9二氢大麻二酚的产率为52%。

对比例4

调整实施例1步骤(1)中的双(3甲基1咪唑)亚丁基双硫酸氢盐(ImHSO₄)为三氟化硼一水合物，且添加10mL三氯甲烷作为溶剂，其他和实施例1保持一致。

结果发现：8,9二氢大麻二酚的产率为40%。

虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

 

文章摘自国家发明专利，一种合成8,9二氢大麻二酚的方法，俞新南，庆九，朱小刚，季鹏飞，申请号,202411065540.8,申请日,2024.08.05。